Aquisição de dados em processos de produção farmacêutica e sua utilização para previsões de qualidade

Saiba mais sobre o valor, a captura, a previsibilidade da qualidade e a utilização de dados para otimizar a produtividade na indústria farmacêutica. Utilização e recolha de dados na indústria farmacêutica, utilizando sensores como uma valiosa fonte de informação para monitorizar e controlar parâmetros críticos do processo de produção.

A tendência para a extração de valor dos dados, a sua captação e fiabilidade na otimização industrial tem vindo a ganhar força, proporcionando precisão, previsão e qualidade nos produtos finais, e a indústria farmacêutica não é exceção. A produção farmacêutica destaca-se pela inovação e desenvolvimento com o objetivo de salvar vidas, reconhecida pelos seus elevados padrões de qualidade, embora rigorosa na implementação de melhorias na produção, devido à exigente regulamentação a que está sujeita.

Os organismos reguladores, como a FDA e a EMA, estão inclinados para a incorporação do fabrico orientado por dados, estimulando a digitalização, reconhecendo que a aquisição de dados nos processos de produção farmacêutica e a sua utilização em previsões de qualidade são favoráveis. A utilização de Data Science permite a digitalização das linhas de produção, reduzindo o tempo de inatividade, melhorando a gestão de falhas, reduzindo o desperdício, entre outros benefícios.

Sensores para aquisição de dados em processos de produção farmacêutica para produzir medicamentos

Os sensores utilizados na produção real de produtos farmacêuticos servem para monitorizar e controlar os parâmetros críticos do processo de produção, são uma fonte de dados que descrevem cada fase, desde as matérias-primas recebidas, as quantificações do processo, as características do produto intermédio até à qualidade do produto final. Para aproveitar o valor dos dados no sector farmacêutico e utilizá-los de forma preditiva para a qualidade final, é necessário trabalhar com a gama de dados obtidos, desde a análise laboratorial das matérias-primas recebidas até aos resultados complexos de séries cronológicas que podem ser utilizados para cada segundo de fabrico.

Os dados valiosos fornecem uma visão séria da trajetória do processo compilada ao longo dos anos. Uma coleção de big data aplicada na produção em grande escala (1005 lotes) de um medicamento para baixar o colesterol no sangue, cuja forma de dosagem é a de comprimidos revestidos por película, sob um perfil de fármaco de libertação imediata, composto por excipientes (lactose, celulose microcristalina silicificada e amido), que foram submetidos a análises de controlo de qualidade pré-utilização e um ingrediente farmacêutico ativo (API).

As entradas de informação geradas a cada segundo do processo são armazenadas numa base de dados SQL na prensa de comprimidos, sendo depois carregadas para um servidor para visualização ou extração por parte de especialistas. Dados semi-estruturados que requerem limpeza e organização antes de serem utilizados.

A captura do conjunto de dados correspondente à família de produtos composta por várias subfamílias, são diferenciadas em termos de concentração e tamanho do lote de fabrico. Distribuídos em quatro concentrações diferentes e nove tamanhos de lote diferentes. Dados recolhidos durante mais de um ano, permitindo considerar variações sazonais, alterações na entrada de matérias-primas, impactos do trabalho por turnos dos operadores, pausas para férias; garantindo a robustez dos Big Data (macrodados) recolhidos no fabrico do produto selecionado.

A principal fonte de dados provém dos resultados das análises laboratoriais das matérias-primas recebidas, do núcleo do comprimido e do produto final por HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência), cromatografia gasosa, analisador de humidade e analisador de tamanho de partículas até ao analisador automático do núcleo do comprimido.

Outra fonte de dados são as séries cronológicas aplicadas na compressão de comprimidos, a saída de séries cronológicas, tais como: velocidade da prensa de comprimidos, força de compactação, profundidade de enchimento, etc.

Dados genealógicos de Batch 

Extrair valor na captura e fiabilidade dos dados na produção farmacêutica de qualidade requer uma organização adequada, antes de aceder e exportar com segurança os inputs obtidos através da sensorização da linha de produção, realiza-se a chamada genealogia do lote. Um registo rigoroso dos dados laboratoriais e de processo armazenados em bases de dados com os respectivos descritores.

Após esta varredura inicial, a recolha é activada, agrupando informações específicas por lotes de fabrico em códigos de materiais e subfamílias de produtos. As definições do filtro de exportação, incluindo intervalos de tempo, código do produto e intervalo de análise laboratorial.

O desafio na recolha de dados é a extração de séries temporais do processo de fabrico, em comparação com os dados laboratoriais devido à sua quantidade. São períodos que podem conter entre 2 e 20 horas, discriminados por código de produto, tamanho do lote (comprimidos produzidos), recolhidos a cada 10 segundos, permitindo reduzir a complexidade e manter a fiabilidade da informação.

Fases de pré-processamento de dados

A utilização de dados na produção de medicamentos e o carácter preditivo da sua qualidade final, contempla fases de pré-processamento da informação, tanto do laboratório a partir de séries cronológicas.

A fase do laboratório examina os resultados da análise das matérias-primas recebidas, a qualidade do produto intermédio (variáveis independentes) e a qualidade do produto final (variável dependente), encontrando valores anómalos. Avalia se os dados têm a dispersão esperada com base no conhecimento do produto e do processo. De acordo com os parâmetros descritos abaixo:

1. Os lotes sem resultados de qualidade do produto final são excluídos.
2. Quatro subfamílias de produtos diferentes, com diferentes pesos centrais dos comprimidos alvo, levaram à criação de um parâmetro normalizado (RSD) com um desvio padrão relativo do peso.
3. Cada código de produto (subfamília) tem uma espessura, um alvo, um diâmetro e uma dureza diferentes, criando um novo parâmetro normalizado para as dimensões e a forma dos comprimidos: resistência à tração. Uma vez que este parâmetro é comparável entre as subfamílias do produto, porque têm a mesma forma, a equação não é alterada. Foi criado um novo parâmetro através da aplicação da seguinte equação:

Onde F representa a dureza da pastilha em Newton (N), t é a sua espessura em milímetros e d representa o diâmetro em milímetros. O cálculo considera o valor médio de dureza e a espessura e o diâmetro máximos, tanto para os núcleos dos comprimidos como para os comprimidos revestidos por película.

5. Os parâmetros de qualidade do produto incluídos no conjunto de dados são as impurezas do produto final, os solventes residuais e os resultados da libertação do medicamento.

Na qualidade dos dados sobre séries cronológicas, são observados eventos invulgares e requisitos para um pré-processamento especial ou a eliminação de determinados lotes. Os parâmetros incluídos: a velocidade da prensa de comprimidos (indicador de quando a produção começa) e o número de comprimidos rejeitados contados pela prensa (fornece informações sobre a velocidade da prensa de comprimidos, que se atingir 0 o processo está terminado, houve outro arranque ou houve problemas) foram os mais descritivos da dinâmica do lote. Foram efectuados os seguintes passos de pré-processamento e limpeza:

1. Paragens de fim de semana, embora estivesse presente um valor de 0, devido à pausa da prensa, esta caraterística é deliberadamente considerada como parte do conjunto de dados, porque deixar o material em pó misturado em repouso poderia afetar a qualidade das pastilhas.
2. Normalização do formato da hora, através da inclusão de dados não estruturados na base de dados SQL da prensa para comprimidos e da sua transferência para uma base de dados disponível (iHistorian), que apresenta uma estrutura temporal mista de 12 e 24 horas.
3. Uma queda no parâmetro de comprimidos rejeitados em alguns lotes leva a investigar particularidades, descobrindo problemas que se estendem por dois ou mais dias, devido a uma estrutura de datas incorrecta em alguns lotes, e corrigindo-os.
4. Deteção do chamado "Gap" em algumas séries, indicativo de vários minutos sem dados disponíveis. Motivado por paragem na prensa de comprimidos (mudanças de turno, calibração da prensa, calibração do sistema automático de controlo de peso e dureza, etc.).
5. Após os passos anteriores, a série cronológica é corrigida e os dados são limpos, realizando outro ciclo de verificações de pré-processamento em perfeito funcionamento.

Criação de novos parâmetros de dados 

Os dados captados no processo farmacêutico são utilizados para prever a qualidade do produto acabado, pelo que a introdução dos dados laboratoriais de cada lote descreve a série temporal e as suas especificidades, dando lugar à combinação de novos parâmetros que aprofundam a análise posterior na produção e previsão da qualidade. Entre os dados em formato reduzido como novos vectores de atributos, adaptados separadamente por parâmetros de fabrico baseados no conhecimento especializado, destacam-se os seguintes:

Velocidade média de prensagem de comprimidosAs "interrupções mais longas" (fins-de-semana e feriados), que mascaram as características reais do processo, são conhecidas.

• Número de alterações na velocidade da prensa de comprimidosA "normalização" da dimensão do lote permite normalizar a dimensão do lote; os lotes mais longos têm naturalmente mais interrupções do que os mais pequenos.
• Velocidade de prensagem de comprimidos de 0criação de um atributo categorial adicional que indica a execução durante os fins-de-semana, ajustando o tempo das interrupções.
• Número total de comprimidos rejeitadosO parâmetro quantificador cumulativo para cada ponto de tempo no processo de comprimidos rejeitados. É normalizado para o tamanho do lote.
• Número total de comprimidos rejeitados durante o arranqueIndicador do tempo e esforço despendidos na preparação dos parâmetros da prensa de comprimidos para uma determinada mistura. Fornece informações sobre as propriedades dos materiais mais difíceis ou sobre operadores inexperientes.
• Arranque médio da SRELO desvio padrão relativo médio da força de compressão principal (SREL), durante o arranque da compressão, exclui os valores em que a prensa de comprimidos não funciona.
• Média SRELO SREL médio durante a execução da compressão.
• SREL max, valor máximo de SREL durante uma execução de compressão. É essencial eliminar valores excessivos porque não são dados realistas.