Adquisición de datos en procesos productivos farmacéuticos y su uso para predicciones de calidad

Conoce el valor, captación, predictividad de calidad y uso de datos para optimizar la productividad en la industria farmacéutica. Uso y recopilación de datos en la industria farmacéutica, empleando sensores como fuente valiosa de información para supervisar y controlar los parámetros críticos del proceso productivo.

La tendencia a extraer valor de los datos, su captación y confiabilidad en la optimización industrial ha tomado auge por aportar precisión, predicción y calidad en los productos finales, de ello no escapa la industria farmacéutica. La producción farmacológica destaca por la innovación y desarrollo destinado a salvar vidas, reconocida por sus altos estándares de calidad, aunque rigurosa al momento de implementar mejoras en la producción, debido a las exigentes regulaciones que experimenta.

Organismos reguladores como FDA y EMA son proclives hacia la incorporación de una fabricación orientada a datos, estimulando la digitalización, reconocen que la adquisición de datos en los procesos productivos farmacéuticos y su uso en las predicciones de calidad son favorables. El uso de la Data Science permite digitalizar líneas productivas, reduciendo tiempos muertos, mejoras en la gestión de las fallas, reducción de desperdicios, entre otros beneficios.

Sensores para la adquisición de datos en procesos productivos farmacéuticos para producir medicamentos

Sensores empleados en la producción real de fármacos, sirve para supervisar y controlar los parámetros críticos del proceso productivo, constituyen una fuente de datos que describen cada fase, desde las materias primas ingresadas, las cuantificaciones del proceso, las características del producto intermedio hasta la calidad del producto final. Aprovechar el valor de los datos en el sector farmacéutico y emplearlos predictivamente para su calidad final, obliga a trabajar con el conjunto de datos obtenidos que varían desde análisis de laboratorio de materias primas entrantes, hasta resultados de series temporales complejas aprovechables por cada segundo de manufactura.

Datos valiosos aportan una perspectiva seria en la trayectoria del proceso compilada durante años. Una recopilación de macrodatos aplicada en la producción a gran escala (1005 lotes) de un medicamento para reducir el colesterol en sangre, cuyo formato de dosificación son tabletas recubiertas con película, bajo un perfil de fármaco de liberación inmediata, compuesto por excipientes (lactosa, celulosa microcristalina silicificada y almidón), a los cuales se les hizo un análisis de control de calidad previo a su uso y un ingrediente farmacéutico activo (API).

Los insumos informativos generados cada segundo del proceso son almacenados en una base de datos SQL de la prensa de tabletas, luego cargados en un servidor que permite su visualización o extracción por expertos. Datos semiestructurados que requieren limpieza y organización antes de su uso.

La captación del conjunto de datos correspondientes a la familia de productos compuesto de varias subfamilias, son diferenciadas en fuerza y tamaño del lote de fabricación. Distribuidos en cuatro concentraciones diferentes y nueve tamaños de lotes disímiles. Data colectada por más de un año, permite considerar variaciones estacionales, cambios en el ingreso de las materias primas, impactos del trabajo por turnos de los operadores, recesos vacacionales; asegurando la solidez de la Big Data (macrodatos) recolectada en la fabricación del producto seleccionado.

La principal fuente de datos proviene de resultados de los análisis de laboratorio de materias primas entrantes, núcleo de comprimidos y del producto final HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), cromatografía de gases, analizador de humedad y analizador de tamaño de las partículas hasta analizador automático de núcleos de tabletas.

Otra fuente de datos son series temporales aplicadas en la compresión de tabletas, la salida de series de tiempo como: la velocidad de la prensa de tabletas, la fuerza de compactación, la profundidad de llenado, etc.

Genealogía por lotes de datos 

Extraer valor en la captación y confiabilidad de datos en producción farmacéutica de calidad, requiere una adecuada organización, previo a acceder y exportar de forma segura los insumos obtenidos mediante la sensorización de la línea de producción, se realiza la denominada genealogía por lotes. Un riguroso registro de los datos de laboratorio y procesos almacenados en bases de datos con sus descriptores.

Posteriormente, a esta barrida inicial se activa su recolección, agrupando información específica por lotes fabricados bajo códigos de material y subfamilias de productos. La configuración del filtro de exportación, incluyendo intervalos de tiempo,  código del producto y rango de análisis de laboratorio.

El desafío en la recolección de data es la extracción de series de tiempo del proceso de manufactura, en comparación con los datos de laboratorio debido a su cantidad. Son períodos que pueden contener entre 2 y 20 horas, discriminados por código de producto, tamaño del lote (tabletas producidas), colectados cada 10 segundos, permitiendo reducir la complejidad y mantener la confiabilidad de la información.

Fases de pre-procesamiento de datos

El uso de datos en la producción de medicamentos y el carácter predictivo de su calidad final, contempla fases de pre-procesamiento de información, tanto del laboratorio como de series temporales.

La etapa del laboratorio examina los resultados del análisis de las materias primas entrantes,  la calidad del producto intermedio (variables independientes) y la calidad del producto final (variable dependiente), encontrando valores atípicos. Se evalúa si los datos tienen la difusión esperada en función del conocimiento del producto y del proceso. Bajo parámetros descritos a continuación:

1. Lotes sin resultados de calidad del producto final son excluidos.
2. Cuatro subfamilias de productos diferentes con pesos centrales, de tabletas objetivo diferentes, conllevan a crear un parámetro normalizado (RSD) con una desviación estándar relativa del peso.
3. Cada código de producto (subfamilia) tiene un espesor, objetivo, diámetro y dureza diferentes, creando un nuevo parámetro normalizado para las dimensiones y forma de la tableta: resistencia a la tracción. Dado a que es un dato comparable entre las subfamilias del producto, porque tienen la misma forma, no se modifica la ecuación. Se creó un nuevo parámetro aplicando la siguiente ecuación:

Donde F representa la dureza de la tableta en Newton (N), t es su grosor en milímetros y d representa el diámetro en milímetros. En el cálculo se considera el valor de dureza promedio y el grosor y diámetro máximos tanto para los núcleos de tabletas como para las tabletas recubiertas con película.

5. Los parámetros de calidad del producto incluidos en el conjunto de datos, son las impurezas del producto final, los solventes residuales y los resultados de liberación de fármacos.

En la calidad de datos sobre series de tiempo, se observan eventos inusuales y requisitos para el pre-procesamiento especial o eliminación de ciertos lotes. Los parámetros incluidos son: la velocidad de la prensa de tabletas (indicador del momento que comienza la producción), y el número de tabletas rechazadas contadas por la prensa, (aporta información sobre la velocidad de la prensa de tabletas, que si llega a 0 el proceso culminó, hubo otra puesta en marcha o hubo problemas) que fueron los más descriptivos de la dinámica de lotes. Se tomaron los siguientes pasos de pre-procesamiento y limpieza:

1. Paralizaciones de fines de semana, aunque hubo presencia de valor 0, por la pausa de la prensa, se considera esta característica deliberadamente como parte del conjunto de datos, porque dejar en reposo el material en polvo mezclado podría afectar la calidad de las tabletas.
2. La estandarización del formato de tiempo, mediante la inclusión de datos no estructurados en la base de datos SQL de la prensa de tabletas, y su transferencia a una base de datos disponible (iHistorian), mostrando una estructura de tiempo mixta de 12 y 24 horas.
3. Caída del parámetro de tabletas rechazadas en algunos lotes, conlleva a investigar particularidades, descubriendo problemas que se extiende a dos o más días, debido a la estructura de fecha incorrecta en algunos lotes, logrando corregirlos.
4. Detección del llamado “Brecha” en algunas series, indicativo de varios minutos sin datos disponibles. Motivada por apagado en la prensa de tabletas (cambios de turno, calibración de la prensa, calibración del sistema de control automático de peso y dureza, etc.).
5. Contemplados los pasos anteriores, se corrige la serie temporal y depuran datos, realizando otro ciclo de comprobación de pre-procesamiento en perfecto funcionamiento.

Creación de nuevos parámetros de datos 

Los datos captados en el proceso farmacéutico sirven para predecir la calidad del producto terminado, por lo que la entrada de datos de laboratorio por cada lote describe las series temporales y sus especificidades, dando origen a la combinación de nuevos parámetros que profundizan mayor análisis en producción y predicción de la calidad. Entre los datos en formato reducido como nuevos vectores de atributo, adaptados separadamente por parámetros de manufactura en función del conocimiento experto destacan:

Velocidad promedio de prensa de tabletas, aporta conocimiento sobre interrupciones más largas (fines de semana y festivos), que enmascaran las características reales del proceso.

• El número de cambios en la velocidad de la prensa de la tableta, permite normalizar el tamaño del lote, los más largos naturalmente tienen más interrupciones que los pequeños.
• Velocidad de prensa de tabletas de 0, creación de un atributo categórico adicional indicando la ejecución durante los fines de semana, ajustando el tiempo de las interrupciones.
• Número total de tabletas rechazadas, parámetro acumulativo cuantificador para cada momento del proceso de tabletas rechazadas. Se normaliza con el tamaño del lote.
• Número total de tabletas rechazadas durante la puesta en marcha, indicador de tiempo y esfuerzo empleado en la preparación de los parámetros de la prensa de tabletas para una mezcla en particular. Aporta información sobre las propiedades más desafiantes del material u operadores inexpertos.
• Arranque promedio de SREL, desviación relativa estándar promedio de la fuerza de compresión principal (SREL), durante el arranque de la compresión, excluye valores en los que la prensa de tabletas no funciona.
• SREL promedio, dato sobre el SREL promedio durante la ejecución de compresión.
• SREL max, valor máximo de SREL durante una ejecución de compresión. Es primordial eliminar valores excesivos porque no son datos realistas.